Las Bases: Fisiopatología de la Sepsis

Ramón Tico

Estudiante de Medicina Avanzado

Revisado por el Dr. Wilfredo Gómez Herrera, Especialista en Medicina de Emergencias

¿Qué Sabemos?

La respuesta normal del cuerpo ante una infección es un proceso complejo que cumple dos funciones generales, localizar y regular la invasión de un microorganismo y reparar los tejidos afectados. La condición denominada sepsis ocurre cuando este proceso se torna sistémico, generalizado y afecta a tejidos distantes del área infectada por un microorganismo. Cuando esta reacción ocurre frente a un proceso no infeccioso como pancreatitis o trauma, se denomina como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

¿Qué Haremos Hoy?

Comprender la fisiopatología de la sepsis de forma específica, este artículo es dirigido para estudiantes de medicina.

Empecemos

Inmunidad

La inmunidad se puede dividir en dos categorías, la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa o adquirida. La inmunidad innata se puede entender como todos los mecanismos de defensa que posee un huésped, los cuales están codificados en su código genético, es muy poco especifica en su reconocimiento de patógenos, es de acción rápida y carece de memoria inmunológica. La inmunidad innata incluye barreras físicas como las células epiteliales de la piel, secreciones mucosas en los sistemas respiratorios, gastrointestinales y genitourinarios, ciertas características histológicas de las células como los cilios, y ciertas proteínas circulantes en el cuerpo o liberadas por células; las células de la inmunidad innata son linfocitos NK, mastocitos, macrófagos y neutrófilos.

En condiciones normales, cuando un patógeno entra a un sitio estéril en el cuerpo, las células residentes detectan al patógeno invasor e inician la respuesta de la inmunidad innata al reconocer y unirse a los componentes de la pared el patógeno. Las células que inician esta respuesta son, en su mayoría, los macrófagos tisulares. La sepsis ocurre cuando hay un fallo de regulación de la inmunidad innata. Después de unirse al patógeno, se inicia una serie de respuestas que concluyen con la fagocitosis del patógeno y reparación del tejido lesionado. Estas respuestas están asociadas a la liberación de citoquinas proinflamatorias (Interleucinas 1,6 y 12, Interferon Gamma, Factor de Necrosis Tumoral Alfa) por parte de los macrófagos, las citoquinas causan el reclutamiento otras células inflamatorias como los neutrófilos o linfocitos NK. Este reclutamiento esta altamente regulado por los mediadores pro-inflamatorios ya mencionados arriba y mediadores anti-inflamatorios, que se encargan de inhibir los mediadores pro inflamatorios. Cuando se logra un balance de factores pro-inflamatorios y anti-inflamatorios y se logra eliminar el patógeno, se obtiene homeostasis; cuando hay un exceso de factores pro-inflamatorios de forma sistémica en respuesta al patógeno, y no se puede controlar la infección, ocurre la patología conocida como sepsis.

No se conoce el mecanismo exacto que explique el porque una infección localizada se esparza fuera del área infectada y cause sepsis.

Llegando a Sepsis

La sepsis ocurre cuando la liberación de mediadores proinflamatorios en respuesta a una infección se torna más generalizada y excesiva. Si se pudiera simplificar dicha condición tan complicada y multifactorial, se definiría como inflamación intravascular maligna. Inflamación porque es una reacción inflamatoria exagerada, intravascular porque los mediadores inflamatorios se esparcen de forma sistémica por la circulación corpórea, y maligna porque es descontrolada, sin regulación y autosostenible. Los microorganismos cumplen una parte en la causa de sepsis, especialmente con toxinas bacterianas y productos de la pared celular, que causan la activación del complemento, cascada de coagulación y sistema fibrinolítico; todo esto puede causar trombosis intravascular y liberación de productos vasoactivos para compensar.

Efectos Celulares de la Sepsis

Cuando hay mediadores proinflamatorios por todo el sistema, hay lesión celular sistémica, y esa lesión tisular precede a una disfunción orgánica inevitable si no se maneja la condición a tiempo. Hay tres mecanismos principales de lesión celular: Isquemia tisular, lesión celular directa por productos de inflamación y fallo en la regulación de apoptosis.

La isquemia tisular es un hallazgo muy común en sepsis, se da no se puede distribuir suficiente oxígeno a los tejidos para poder satisfacer sus demandas. La gravedad de la isquemia tisular se potencia cuando hay lesión a nivel endotelial y microvascular, porque impiden aun mas aportar oxigeno a los tejidos, ya que no hay flujo sanguíneo o irrigación tisular adecuada. Las causas más frecuentes de lesión microvascular asociada a sepsis son por fallos del sistema de coagulación o fibrinolítico, pero también se pueden dar porque en la sepsis, el eritrocito pierde su capacidad de deformación a nivel micro circulatorio y se vuelven más rígidos, esto dificulta su paso a través de la microcirculación y contribuyen a la isquemia.

La lesión del endotelio vascular es causada por los fenómenos proinflamatorios presentes en la sepsis, los polimorfos nucleares activados van a liberar su contenido enzimático lítico sistémicamente y se afectara el endotelio como consecuencia. También las toxinas bacterianas de tipo lipopolisacárido van a causar lesión endotelial. La lesión celular directa debida a mediadores inflamatorios es causada a nivel de la mitocondria. Una lesión mitocondrial conllevaría a citotoxicidad y necrosis. Hay varios mecanismos que causan lesión mitocondrial, que se presenta como el bloqueo de transporte de electrones a través de la membrana mitocondrial. Algunos ejemplos de causas de esto son inhibición directa de las enzimas del proceso respiratorio, lesión por estrés oxidativo y degradación del ADN mitocondrial. La mitocondria se puede reparar mediante un proceso llamado biogénesis, y esto es una importante diana terapéutica bajo investigación, para poder disminuir la mortalidad de la sepsis.

La apoptosis es el mecanismo fisiológico que usa el cuerpo humano para reemplazar células defectuosas, se define como muerte celular programada. No se sabe el mecanismo exacto que causa que se afecte la apoptosis en sepsis, pero se sospecha que los factores proinflamatorios son una causa muy importante. Los factores proinflamatorios atrasan la apoptosis en macrófagos y polimofosnucleares que están en su fase activa liberando mediadores inflamatorios. Al retrasar la apoptosis, el componente proinflamatorio de la sepsis se prolongaría y habría más probabilidad de llegar a falla multiorgánica. La sepsis si induce apoptosis en linfocitos y células dendríticas, lo cual disminuiría la respuesta inmune contra el patógeno causante de la sepsis.

Estado hipermetabólico e hiperdinámico

En la fase inicial de la sepsis, el cuerpo entra en un estado hipermetabólico e hiperdinamico con el fin de incrementar sustratos energéticos y oxigenación a los tejidos, para que puedan llevar sus mecanismos de defensa y controlar la infección. El estado hiperdinamico se caracteriza por un aumento de la frecuencia cardiaca con vasodilatación y disminución de las resistencias vasculares periféricas para poder tener un aumento en el gasto cardiaco y aumentar el aporte de oxígeno. Si este estado hiperdinamico persiste con el tiempo, con el aumento de demanda de oxigeno que se requiere para mantenerlo, y asociado a lesión celular, mitocondrial y alteración vascular y microvascular, se agrava el déficit de aporte de oxigeno y así se conlleva a falla multiorgánica, es un circulo vicioso que se auto perpetua hasta llevar al paciente a la muerte.

El estado hipermetabólico actúa de forma similar, se caracteriza por un aumento en los procesos del cuerpo responsables de producir glucosa, unos de ellos son glicolisis, lipolisis y proteólisis. En situaciones de estrés, el cuerpo produce glucosa ya que puede ser usada en procesos de formación de ATP de forma aeróbica o anaeróbica, y además, es el sustrato energético de elección en el cerebro. El problema de persistir en un estado hipermetabólico es que la proteólisis prolongada va a causar perdida de masa muscular en órganos importantes, como el corazón, músculos respiratorios y vasos sanguíneos. Es un mecanismo de defensa para poder aumentar el aporte de oxígeno y de sustratos energéticos al cuerpo, pero es un arma de doble filo al persistir y conllevar a falla orgánica.

Efectos de la Sepsis a Nivel de Órganos Específicos

Estos tres factores sistémicos, al actuar de forma simultánea, explicarían porque la sepsis afecta al cuerpo humano desde el punto de vista metabólico y tisular, y como el paciente séptico acabaría en fallo multiorgánico. Ahora veremos a detalle como se afectan ciertos órganos vitales del cuerpo en respuesta a la sepsis.

A nivel cardiovascular, el fenómeno más común de sepsis es una vasodilatación sistémica con hipotensión e hipoperfusión. Esto es generalmente causado por el endotelio en una respuesta fisiológica a la caída del aporte de oxígeno, se sintetiza Óxido Nítrico y Prostaciclina para causar vasodilatación y mejorar la perfusión tisular sistémica. La endotoxina afecta a la Oxido Nítrico Sintetasa y la mantiene en un estado activo, y se acabara sintetizando un exceso de Oxido Nítrico, lo cual causara que la vasodilatación persista. Hay otra causa de hipotensión importante en sepsis, que se debe a la redistribución del líquido del espacio intravascular debido a un aumento en la permeabilidad endotelial y perdida del tono vascular de las arterias.

A nivel del corazón y grandes vasos, hay una caída de la función miocárdica a causa de la liberación de sustancias depresoras del miocardio que causara que disminuyan los volúmenes sistólicos y diastólicos del corazón en la fase temprana de la sepsis. La mayoría de pacientes pueden compensar esta disfunción contráctil del miocardio al aumentar la frecuencia cardiaca para mantener el gasto cardiaco relativamente normal y por ende la presiona arterial sistémica normal, eso dicen las leyes de Frank-Starling. Hay un punto en el cual los mecanismos de compensación ya llegan a su umbral máximo, y el paciente se descompensa al no poder mantener el gasto cardiaco y presión arterial en rangos compatibles con la vida.

A nivel de circulación periférica, va a haber un importante déficit de vasoconstricción. En situaciones normales, el cuerpo redistribuye el flujo sanguíneo a los órganos mas importantes, especialmente cerebro, corazón y riñón cuando hay un déficit de oxigenación o perfusión en el cuerpo, esto lo hace mediante la regulación del tono vascular sistémico. En la sepsis esto esta comprometido, entonces hay una hipoperfusión de órganos vitales que no tiene compensación fisiológica. A nivel microvascular, se asocia una pérdida importante de capilares funcionales en estados de sepsis, esto no permite aportar oxigeno al tejido irrigado por esos capilares.

A nivel de pulmón hay varias complicaciones. La lesión endotelial causa un aumento de permeabilidad de este, lo cual conllevaría a edema alveolar y pulmonar; esto causaría un desacople entre ventilación-perfusión y conllevaría a hipoxemia. Las células inflamatorias también podrían lesionar de manera directa la membrana alveolocapilar, y esto también conllevaría a hipoxemia. Estos mecanismos son los que hacen que la sepsis cause un síndrome de distrés respiratorio agudo.

A nivel del tracto gastrointestinal, se puede perder la permeabilidad de este sistema debido a isquemia, necrosis y disfunción de las células. Esto podría causar un aumento en la permeabilidad del intestino y colon y una consecuente translocación de bacterias hacia la circulación sistémica, lo cual causaría una potenciación del shock. A nivel hepático, el sistema reticuloendotelial de este órgano es encargado de filtrar bacterias y sus toxinas fuera de la sangre a través del sistema porta hepático. Si no se pueden filtrar y eliminar las toxinas bacterianas de la circulación, el estado de sepsis se va a potenciar debido a los efectos ya vistos de las toxinas bacterianas.

La sepsis por lo general causa lesión renal aguda. Hay varios mecanismos propuestos, pero ninguno certero. La hipoperfusión e hipoxemia del riñón pueden conllevar a necrosis tubular aguda con todas las complicaciones que trae esta condición. Los últimos estudios hablan de que la hipoperfusión renal solo es una parte de la causa de lesión renal aguda, ya que se ha visto lesión renal en sepsis con flujo renal normal o aumentado, pero hay redistribución de este flujo hacia la medula desde la corteza por fenómenos adaptativos a disfunción a nivel microvascular e inflamación causada por factores inflamatorios endógenos y liberados por el patógeno. Hay una asociación clara entre falla renal en sepsis y aumento de mortalidad, pero no se sabe con certeza cual es la causa especifica entre esta relación no es conocida, pero se cree que la diálisis causa un aumento de liberación de factores inflamatorios.

El sistema nervioso central (SNC) se afecta mucho durante la sepsis, por lo general es de los primeros órganos en afectarse. La manifestación clínica inicial de afectación del SNC en sepsis es la alteración del sensorio. Se asocia a alteraciones metabólicas e inflamación de células nerviosas debido a el aumento de mediadores inflamatorios. Lesión de la barrera hematoencefálica con su aumento de permeabilidad sería catastrófico para el cerebro. Aumentaría la entrada de factores inflamatorios, toxinas bacterianas, bacterias, e infiltración de células inmunes e inflamatorias y esto causaría complicaciones y falla del sistema nervioso central severa que conllevaría a coma y perdida de las funciones autónomas y vitales.

En conclusión, la sepsis es un estado inflamatorio sistémico en respuesta a un patógeno, que trae consecuencias metabólicas y celulares severas. Si no se puede tratar la causa infecciosa subyacente, nunca se va a poder solucionar la sepsis. Es una enfermedad fisiopatológicamente compleja, ya que afecta al cuerpo de muchas maneras distintas y a muchos sistemas de órganos, y eso hace que clínicamente sea una enfermedad compleja y severa, que, si no se trata de forma veloz y acertada, acabara comprometiendo la vida del paciente.

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